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＜遺伝子変異やタンパク質の大量データをAIモデルが処理。標的と定めた癌細胞を免疫システムが破壊する＞
いい知らせではないと、サーシャ・ロスは思った。大腸とリンパ節に癌を抱え、5週間にわたる放射線治療が始まる予定だった日の2日前、担当医が診療時間外に電話をかけてきて、おまけに「座って聞いてください」と話を切り出したのだ。
ロスはそれまで、初の参加者として、新たな免疫療法薬の臨床試験を受けていた。この薬剤は早期段階の患者の癌細胞に対し、体の自然な免疫反応を解き放ち攻撃する仕組みになっている。
結果は奇跡的だった。参加者の完全寛解率は100％。試験の設計者で、米メモリアル・スローン・ケタリング癌センター（MSKCC）内科部門固形腫瘍科長のルイス・ディアスによれば、癌治療臨床試験の歴史上、おそらく初めてのケースだ。
この結果が示唆するように、新たな治療は（早期に実施されれば）つらい副作用が懸念される従来の化学療法や放射線治療、手術を不要にする見込みがあるだけではない。癌そのものを治す可能性を秘めている。
ロスに電話してきた担当医は、癌がゼロになったと大喜びで告げた。もう放射線治療は全く必要ない、と。
ディアスの臨床試験結果は昨年、医学誌ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスンに発表され、癌研究者に驚きを与えた。アメリカで年に約61万人が死亡する癌は深刻な問題だ。その苦痛や不安から多くの人を解放する可能性のある新たなアプローチに期待が膨らんだ。
「3次元チェス」をする難敵
ただし、今のところは単なる期待にすぎない。ロスらの場合は成功したが、免疫療法が効くのは患者の5人に1人ほど。どの患者なら効果的か、事前に見極めるすべもない。
当初の楽観ムードは消え去り、最近では癌研究の世界でおなじみの挫折感が再び頭をもたげている。こちらはチェッカーゲームをしているのに、驚異の変異能力を持つ癌は「3次元チェス」をプレーしている──人類と癌の長い戦いで、腫瘍学者はそんな感覚に陥ることが珍しくない。
その意味で、ディアスが行った臨床試験は、実現するかもしれない未来の魅力的な姿を垣間見せてくれる。同時に、そうした未来像を現実にするため医学に何が求められているかも、ありありと教えてくれる。
多くの腫瘍学者が指摘するように、楽観視すべき根拠は豊富にある。新しいイメージング技術のおかげで、腫瘍の内部や周辺のタンパク質の位置、およびタンパク質の相互作用について、正確なデータが入手可能になっている。
取得した大量のデータは、進化したAI（人工知能）によって解析できる。患者それぞれの腫瘍の遺伝子構造を、迅速かつ安価に確定できるシークエンシング技術を組み合わせれば、数年前はあり得なかったことが今では可能だ。
「腫瘍の断片から個々の細胞の特性を評価し、膨大な量の情報を取り出すこともできる」。NPOのシステム生物学研究所を率いる生物工学者のジェームズ・R・ヒースは、そう話す。「AIモデルは大量のサンプルを処理して、複数の仮説を提供する。大変革が起きるかもしれない」
現在、AIが設計した初の抗癌剤が臨床試験中で、2番手や3番手の開発も進む。AIベースの新薬開発への投資は2018～22年に3倍増を記録し、246億ドル規模に達した。
癌は実に複雑で、人間の理解力では捉え切れない。癌細胞の変異はどれほど優れた治療も阻害しかねず、しばしば免疫系を停止させる。その仕組みを理解し、癌への攻撃スイッチを入れる新たな方法を開発するには、患者それぞれの癌がそれぞれの時期にどんな活動をしているか、分子レベルのデータを入手することが不可欠だ。
だが癌研究者は長年、目隠し状態も同然で、実態を判別する能力をほぼ持たないまま治療を目指してきた。癌との戦いの歴史は、目隠しを少しずつ取り払ってきた道のりでもある。
多くの専門家は20世紀になっても、免疫システムが助けになるとは考えていなかった。ミクロの侵入者を見張る軍団のように体内を循環する免疫細胞の力は評価していたが、癌細胞は正常細胞と酷似しているため、免疫系は侵入者として認識できないという説が主流だった。見分けがつきにくいからこそ、標準治療の根治的乳房切除法や放射線治療、化学療法では、両者を区別せずに破壊する。
標的治療にも見えた限界
癌細胞のみを標的にする手法が確立され始めたのは、1990年代前半だ。当時、ディアスはジョンズ・ホプキンズ大学医学大学院で、癌遺伝学の先駆者であるバート・ボーゲルスタインの下で研究を行っていた。
ボーゲルスタインらの功績によって、多くの癌は特定の遺伝子（癌遺伝子）の突然変異や、欠陥のある遺伝子を破壊するはずの癌抑制遺伝子に起きた問題が原因となって発生することが明らかになった。その後、さまざまな癌に特有の変異が数多く分類されてきた。
癌細胞を破壊する治療法の開発が始まったのは、癌細胞に特有の遺伝子的特性が特定可能になったおかげだ。米食品医薬品局（FDA）は01年、慢性骨髄性白血病に特有の異常遺伝子によって産出されるタンパク質に作用する抗癌剤「グリベック」を承認した。
この新薬によって、患者の10年生存率は従来の50％未満から80％に上昇。以来、新たな分子標的治療が次々に登場し、いくつかの癌の生存率が劇的に改善している。
一方で、全く異なる形に変異してこの治療戦略をやりすごす癌も多い。薬の効果が時間とともに落ち、癌が再燃してしまうのだ。当時の専門家は変異がどう進むかについてのデータを持っていなかったし、持っていたとしてもその分析に必要なAIがなかった。
バイオテクノロジー企業、ジェネンテックの副社長で癌専門医のアイラ・メルマンが癌は「3次元チェス」をプレーしていると言ったのは、そんな理由からだ。
「腫瘍は（変身の）幅広さも、新しい環境への適応能力も無限のようだ」と、メルマンは言う。効果の高い癌標的療法薬、ハーセプチンとアバスチンは同社の製品だ。「私たち癌専門医は、まだ十分な対抗手段を手にしていない」
新たな標的遺伝子治療の限界が見えてきたのと同じ頃、免疫学者のジェームズ・アリソンは、免疫療法への人々の関心を取り戻すとともに、夢の治療法に期待をつなぐ先駆的な実験を行っていた。
アリソンは90年代初頭には既に、細胞表面にあるレセプター（受容体）と呼ばれる微細なタンパク質に狙いを定めていた。レセプターはアンテナ的な役割を果たし、異物、つまり「抗原」の存在を検知し、抗原に結合し、攻撃を開始する。
この頃、「CTLA-4」というタンパク質が、免疫に関わるＴ細胞のスイッチを「オフ」にして攻撃をやめさせることが確認された。アリソンは考えた。CTLA-4の働きを無力化する薬があれば癌に対する体の反応を高められるのではないか。
そこでアリソンは、癌を移植したマウスにCTLA-4に対する抗体を投与する実験を行った。この抗体はCTLA-4に出合うと、結合してスイッチが動かないようにする。この手法は予想以上にうまくいった。今なら理由は分かる。多くの癌ではCTLA-4を使って、免疫反応のスイッチをオフにするような突然変異が起きているのだ。
アリソンの実験は、体の防衛機能と癌細胞の「チェス」に介入して癌の変異に対抗できることを示す研究の先駆けとなった。00年にアリソンの開発した抗体を末期の転移性の悪性黒色腫（メラノーマ）の患者14人に投与したところ、3人が完全に寛解した。メラノーマの初の免疫療法薬は11年にFDAから承認された。
この治療法は癌治療の新時代の到来を告げるもので、他の種類の癌に使える同様の薬が開発されるようにもなった。だが一方で、なぜ免疫療法で効果が出るのは一部の患者に限られるのかという悩ましい問題も残っていた。今であれば問いはこうなるだろう。なぜ一部の種類の癌にのみ効果があるのか、なぜ効くケースと効かないケースがあるのか？
DNA変異の多さがカギに
10年代、ジョンズ・ホプキンズ大学のディアスらは、治療薬に対する特定の癌の反応を左右する要因は数多くあるのではないかと推測した。癌の進行に影響を与える要因にもいろいろあることが分かってきてもいた。だが、その解明にはAIの力が必要だと多くの研究者が考えている。
とりわけディアスらが注目したのが、変異が非常に多く発生するタイプの癌（例えばメラノーマや肺癌）において、治療成績が特にいいように思われた点だ。彼らは、この種の癌はCTLA-4のオフスイッチを入れ、Ｔ細胞の動きを止めて攻撃に出られなくしてしまうのではないかという仮説を立てた。治療薬はこのスイッチをオンに戻したわけだ。
ディアスがこの仮説を確かめてみようと思ったきっかけは、エレベーター内での同僚との会話だった。同僚は大腸癌の新しい免疫療法薬の治験を行っていたが、1人も薬に反応しないのが悩みだった。ところがエレベーターで一緒になったとき、同僚は言った。自分が間違っていた、反応した患者が1人だけいた、と。
ディアスはひらめいて尋ねた。もしかして、それはリンチ症候群の患者なんじゃないか？
リンチ症候群は家族性の遺伝子疾患だ。大腸癌の5％程度はリンチ症候群によるもので、遺伝子の変異が非常に数多くみられるのが特徴だ。この病気では細胞の突然変異を修復するシステムに問題があり、分裂のたびに変異がどんどん増えていってしまう。普通の結腸癌では変異の数が約70個なのに対し、リンチ症候群では平均1700個だ。そしてディアスの読みは正しかった。
13年、ディアスは末期の転移癌の患者を対象にした臨床試験に取りかかった。参加したのは大腸癌の患者が32人、それ以外の固形癌の患者が9人だ。結果は驚くべきものだった。大腸癌の患者の40％、他の癌の患者では71％に効果が認められた。そして、DNA変異の修復に問題がない患者では、効果は見られなかった。
ディアスはその後、研究の規模を拡大して被験者を86人に増やした。癌の種類は12種類だったが、いずれも「ミスマッチ修復機能欠損による癌」に罹患していた。つまり、リンチ症候群（DNA複製の際の特定の種類のエラーを修復する能力がない）によって引き起こされるものだ。また今回は、末期ではなく転移癌と診断されて間もない患者を対象とした。その結果、患者の4分の3で効果が認められ、うち18人は完全な寛解までこぎ着けた。
17年に科学誌サイエンスで発表されたその結果と他の４研究の同様の結果を受けて、FDAは、最初に癌が発生した部位にかかわらず、「ミスマッチ修復機能欠損」による遺伝子変異を伴う、全てのタイプの末期癌の治療薬として免疫療法薬を認可した。FDAが「臓器横断的」な癌の治療薬を認可したのはこれが初めてだった。以後ラロトレクチニブ、エヌトレクチニブ、ドスタルリマブの３種が認可された。
ディアスは少し早期に治療するだけで効果が格段に上がることに驚いた。そこで17年にMSKCCに移籍すると、直腸癌の専門家であるアンドレア・サーセクと早期癌の患者の臨床試験について話し合った。
鍵を握る「腫瘍微小環境」
これはある意味で大胆な決断となる。従来は、試験段階の免疫療法を行うのは大腸癌の約3分の1を占める転移性癌の患者に限られていた。残りの3分の2には放射線治療・化学療法・手術という標準療法が行われる。
ただ大腸癌の場合、これらの治療は不妊、性機能の低下、直腸の切除といった深刻な影響をもたらしかねない。そこでディアスらは新たな治療を試す価値があると考えた。
結果は期待をはるかに超えた。患者全員が標準治療を受けずに済み、しかも「うち3人は子供をつくれた」と、ディアスは興奮気味に話す。「今のところ再発もない。科学的見地からは非常に興味深い結果だ。そこから多くの疑問が生じる。まず知りたいのは何が起きているか、だ」
早期の介入が治療効果を高めたのは確かだが、それだけでは説明できないと、ディアスは言う。確信はないものの、早期には遺伝子の変異がさほど蓄積しておらず、癌が周囲の組織に浸潤して免疫反応を回避する「とりで」を築く時間が十分にないせいかもしれないと、彼はみている。
また骨や肝臓、脳などの組織には免疫反応を抑制する「骨髄由来抑制細胞」がある。癌が直腸で初発した場合は、こうした細胞がないため免疫療法がよく効くのかもしれない。
腫瘍学の研究における最も有望な仮説の1つは「腫瘍微小環境」、つまり個々の腫瘍を取り巻くタンパク質などの分子が作るミクロの環境が、免疫療法の有効性を決める大きな要因ではないか、というものだ。ただ、微小環境を考慮に入れると、問題が一気に複雑になる。膨大な数のタンパク質と、それらの相互作用が絡んでくるからだ。微小環境を可視化できる新たな撮像技術も必要になる。
テキサス州ヒューストンのMDアンダーソン癌センターの免疫学者・腫瘍学者であるパドマニー・シャーマは新技術の威力を目の当たりにした。免疫学者アリソンの長年の共同研究者で妻でもあるシャーマは12年、患者の腫瘍から採取した組織標本を使い、腫瘍微小環境を構成するタンパク質を分類し始めた。
腫瘍にはT細胞が入り込んで癌細胞を攻撃できる「熱い」腫瘍と、免疫細胞を寄せ付けない「冷たい」腫瘍があるが、その違いに絡むタンパク質を特定しようと考えたのだ。程なくチームはT細胞の活動を大幅に高めるタンパク質である「誘導性T細胞共刺激因子」を特定した。だが特定するだけでは治療に生かせない。
スタンフォード大学の免疫学者、ゲーリー・ノーランが18年、こうしたタンパク質が腫瘍のどこにあるかを正確に示す撮像技術、言い換えれば腫瘍微小環境のマップを作成できるツールを開発した。
「インデックス化による共検出」の頭文字を取ってCODEXと呼ばれるこの技術により、研究者たちは初めて個々のタンパク質が微小環境のどこにあり、他のタンパク質とどう相互作用をしているかを追跡できるようになった。
ノーランは特定のタンパク質を検出して結合するよう設計された抗体に感光性の「標識」を付けたタグ抗体を作成した。これらのタグ抗体は特定の波長の光に反応して蛍光色に染まる。腫瘍の組織標本にDNAバーコード付きのタグ抗体パネルをかぶせ、組織標本を格子状パターンに分割する。
この格子の四角の一つ一つに、異なる波長の光を次々に照射すると、特定のタンパク質が特定の波長に反応して蛍光染色された画像を取得できる。これらの画像を何枚も重ねることで、組織標本のどこにどんなタンパク質があり、どんな配列になっているかを立体的に可視化した正確なマップを作成できる。
腫瘍内部の現象を全て解析
この技術で既に驚くべき洞察が得られている。私たちの体内では通常、免疫反応が起きる前に、リンパ節でT細胞がB細胞と呼ばれる仲間の免疫細胞と出合い、「異物の存在について情報交換する」と、シャーマは説明する。これはよく観察されている現象だが、普通はリンパ節でのみ起きる。だが免疫療法が有効なケースでは、腫瘍微小環境でもこれと似た現象が起きていることがCODEXで確認されたのだ。
腫瘍のすぐ外側にT細胞とB細胞が集まり、「3次リンパ様構造」と呼ばれる移動式の司令塔を形成すると、免疫細胞が強力に働いて癌を攻撃する。「完全に予想外だった」と、シャーマは言う。
3次リンパ様構造が形成されれば、免疫療法が威力を発揮すると考えられる。だとすれば、この構造の形成を促す要因は何か、全ての患者の腫瘍にこの構造が形成されるようにできないものかと、シャーマは問う。
つまり、T細胞とB細胞に3次リンパ様構造の形成を促す微細なシグナルを解明できれば、免疫細胞の攻撃が成功する可能性を大きく高めることができるだろう。
スタンフォード大学のノーランはCODEXを使って、頭頸部癌の一部の腫瘍がT細胞の攻撃をどのように防ぐかを解析している。ノーランは画像上で、私たちの体を構成する細胞を取り巻く細胞外基質の中に、構造タンパク質から成る分厚い壁を発見した。これらの高分子化合物は、免疫細胞の腫瘍への浸潤を妨げていると考えられる。この洞察は、壁を分解するように設計された酵素を使って免疫反応を高めるという、新しい手法の可能性を示唆している。
CODEXが生み出す驚異的な量のデータから学べることを考えれば、これらの観察はほんの始まりにすぎない。理論上は、CODEXは腫瘍内部で起こる全てのことを分子レベルで解析できる。
そこで、大量のデータを消化するためにAIの出番だ。AIは急速に癌研究の中心的なツールになりつつある。AIを使えば、治療に反応するかどうかに関連する細胞や、その組み合わせを特定できるだろう。
そして、解決策を提案し、患者の免疫システムが癌に打ち勝つことを妨げているものを排除する薬を設計することもできるだろう。
14年創業のインシリコ・メディシンは、数十万人の生検サンプルなど一般に入手可能なデータを使ってAIを訓練している。現在は2万個の遺伝子を癌への寄与度に基づいてランク付けし、生物学的経路をモデル化して、どの遺伝子が癌を進行させるのか、何が癌を引き起こすのか、どの薬が最も効果的かを解析するプロセスの自動化を進めている。
昨年2月には71個の低分子を特定し、分子化合物を合成して、一部は動物実験に入った。腫瘍は免疫システムに検出されないように自分を「食べるな」というシグナルを出すが、これらの低分子はそれぞれ、そのシグナルをブロックする独自の構造を持つ。最も有望な候補は最近、初期の臨床試験が始まった。
小型ロボットラボの迅速性
インシリコ・メディシンのロボットラボ「ライフスター・ワン」は、6室・約150平方メートルを完全に自動化されたAIが運営する。同社はこれを2室の移動式ユニットに小型化して病院に設置し、患者の腫瘍のプロファイルを基にパーソナライズした治療法を提供するというプロジェクトを進めている。
ヒトの組織培養物や実験用マウスで治療法を試験し、その際の化合物の合成などの作業は全てロボットが行う。効果的な対症療法を迅速に提供する手法として、医師に「3次元チェス」で癌に勝つチャンスを与えるだろう。
癌医療はここ数十年で多くの失望を味わってきた。非現実的な理想を追いかけていると思えるときもある。だが、大きな進歩も遂げている。
アメリカの癌死亡率（年齢調整後）は20世紀の大半を通じて着実に上昇し、1991年には10万人当たり215人とピークに達した。それが2020年には約144人と33％低下。死亡者の数で見ると29年間で約380万人減っている。その一因は喫煙の減少だが、もう1つ、治療の進歩と早期発見が挙げられる。
ディアスとシャーマは、癌の死亡率を下げる最善の方法は早期発見にあると考える。癌細胞が変異を蓄積したり、微小環境に自らを閉じ込めたり、科学者が理解し始めたばかりの方法で偽装したりする機会がまだ少ない段階で、発見するのだ。
MSKCCの大腸癌の臨床試験のほかにもここ数カ月でいくつか臨床試験が行われ、一部の早期癌において、新しい免疫療法薬が予想よりはるかに効果があることが実証されている。
また、癌に関連する微小なDNA断片を、従来の手法で確認できる数カ月前や数年前の段階で血中から検出する感度の高い診断テストも開発されている。
FDAは、血液や唾液、尿などの体液から病気の予兆を示す異常物質を検出するリキッド・バイオプシーを承認している。死んだ腫瘍細胞や壊れた腫瘍細胞からも小さなDNA断片を検出でき、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌などの固形腫瘍癌に関して、一部の癌治療の成功や病気の進行をモニターするために利用されている。
ただし循環系の腫瘍のDNA量は腫瘍が縮小するにつれて減少するため、癌のスクリーニングや診断に使うには、感度、信頼性、特異度、いずれも十分ではない。
それでも進行中のいくつかの早期臨床試験では、診断ツールとして有望であることが分かっている。さらに、AIが診断データの解釈に貢献しているケースもある。
免疫療法のアプローチが大半の癌患者にとって有効な選択肢になるのはいつ頃か、そもそも実現するかどうかは、まだ分からない。ディアスは懐疑的で、一部の癌は免疫療法に反応しない可能性が高いと考える。
一方で、ディアスのチームは最近、遺伝子検査を使って、リンチ症候群の患者が癌を発症する直前の状態であることを特定した。そして、治療的な免疫療法の手順を適用したところ、癌の発症自体を予防できることを確認した。
ディアスは自分の臨床試験で免疫療法の効果があった患者の幸運を祝う。「あの気持ちは何回でも味わいたい。本当に素晴らしい」
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